專利信息
本文為無效宣告案，涉及與治療慢性乙肝的阿德福韋酯相關的新晶型專利。復審委首先從技術角度對于晶體的表征作了探討，分析晶體表征中常用的方式、表征數值與譜圖之間的關系，并以此判斷說明書是否充分公開；其次分析了晶體發明新穎性相關重要問題。本文將對該案決定作出簡要解讀，以供企業研發創新藥物中認識專利保護范圍及申請文件撰寫實踐參考。
1 案情介紹
阿德福韋酯是美國吉爾利德科學股份有限公司1991 年研制的創新藥物，公開了阿德福韋酯的四種晶型及晶型制備工藝，而葛蘭素史克公司（GSK）早在1998年提出的乙肝新藥“阿德福韋酯”專利申請至今仍未獲批，令該藥專利權問題成為關注焦點。江蘇正大天晴藥業股份有限公司經過8年自主研發出另外一種晶體——阿德福韋酯E晶型，于2005年7月獲得專利授權，商品“名正”于2006 年5月獲批上市。與此同時，天津藥物研究院開發的阿德福韋酯結晶體（商品名“代丁”）于2005年4月上市銷售。正大天晴在調查了解之后，認為其使用了阿德福韋酯E晶型，并進行了制造和銷售。幾經交涉無果后，于2008年8月針對天津藥物研究院擁有的第02148744.8號、名稱為“阿德福韋酯結晶形態及其制備方法”的發明專利（下文均稱本專利），向專利復審委提出無效宣告請求。
無效理由為：修改后的權利要求書不符合專利法第22條第2款規定，權利要求1-7不符合專利法第26條第4款規定，說明書不符合專利法第33條規定。
專利復審委經審查決定，維持天津藥物研究院擁有的第02148744.8號專利權。
2 焦點問題分析
本案除涉及專利修改是否超出原記載范圍存在糾紛，爭議的焦點是：請求人（正大天晴）認為專利權人要求保護的晶體與在先公開的專利中晶體相同，不具新穎性；同時說明書未充分公開，權利要求不能得到說明書的支持，請求宣告權利人專利無效。
鑒于晶型藥物的特殊理化性質，晶型藥物在新穎性判斷及說明書公開方面需要注意哪些問題？本案中專利復審委員會作出維持專利權利有效的決定依據是什么呢？下文將從該案情分析對其進行研究。
關于專利法第33條（專利修改是否超出原記載范圍）
本案請求人認為授權文本與原申請文本不同，經合議組查明：
（1）文件的修改僅僅是將原權利要求1的內容增加到說明書中，并通過“即”字相連，使得前后兩部分內容產生了密切聯系，明確了“從含6-45％阿德福韋酯和55-94％結晶化溶劑的溶液中結晶出阿德福韋酯”為“形態1”的阿德福韋酯結晶，未引入新的信息；
（2）原權利要求3中 “乙酸異丙酯二氯甲烷”、“三氯甲烷乙醇”之間少了一個標點符號，是本領域技術人員根據常識會理解的綜上，請求人關于本專利說明書不符合專利法第33條規定的主張不成立。
關于專利法第26條第4款（說明書充分公開）
在晶型專利申請說明書中應包含：化合物結構；晶體結構（即晶系、晶胞系數、空間群、晶胞內分子數等），不能確定晶體結構時必須給出XRD 圖譜，可輔之以DSC、IR等圖譜；晶體的制備方法（具體條件）；晶體的用途或效果（實驗數據）；至少1個實施例。即就是說必須對晶體的確認、制備和晶體效果明確，以支持權利要求的內容。
本案中經審查合議組認為：
（1）在晶體確認方面，XRD、IR 等圖譜通常以選擇強度較大的若干特征峰為代表，無需用文字詳盡；且本專利為一種新結晶形態。XRD、IR 等圖譜部分數據未公開，不影響權利要求保護的晶體的一致性；
（2） 在晶體制備方面，由于結晶條件的細微變化可能導致晶型不同，說明書必須公開至少1個記載具體操作條件的實施例。本案權利要求的真空蒸干溫度20 -60℃與實施例的35-40℃、30-60 ℃、20-60 ℃符合；
（3）在晶體效果方面，除實驗數據證明晶體的用途或效果外，本領域技術人員也可以作出判斷。因此，除非有證據表明某一輔料或某一劑量不能有效形成藥物組合物，對常規輔料種類和劑量未公布不屬于說明書公開不充分。
因此，請求人認為權利要求1-7不符合專利法第26條第4款的主張不成立。
關于專利法第22條第2款（專利新穎性判斷）
本案最大的爭議焦點是證據1作為公知技術能否破壞本專利的新穎性。通過比較，二者的化學組成相同，區別在于表征晶體結構的參數不完全一致。
XRD 是本領域所公認的晶體結構判斷的唯一性與專屬性， XRD圖譜比對時主要比較二者的峰位置、峰強度以及峰形是否匹配，本案存在的分歧在于：①峰強度在晶型判斷中的作用；②小角度峰位置的匹配。為此，合議組考察了雙方所提供的證據，認為在遵循整體匹配原則的基礎上，峰位置的匹配是第一位的（d值的誤差允許為±0.02 ），峰強度易變，只要強度序列差不多就可以了；強峰以及0～5（2θ）范圍內的小角度峰具有較重要的鑒定價值。同時IR和DSC僅能作為鑒別晶型的輔助手段，不能作為判定晶型是否一致的依據。本案中請求人提供的證據無法認定二者晶體相同。
因此，修改后的權利要求書符合專利法第22條第2款。
3 建議
結合本案實證分析與理論研究，可以得出晶型專利遭遇挑戰與無效的理由無外乎兩點：不滿足專利法關于新穎性的要求、說明書沒有充分公開。故以下從這兩個層面對藥物晶型專利保護策略提出建議，供實踐參考。
（一）新穎性策略
判斷一個藥物晶型是否具備新穎性取決于其與公知技術相比是否具備實質性創新點。因此，在判斷藥物晶型專利新穎性時應首先分析本藥物晶型專利權利特征，確定與專利權利要求最為接近的在先公知技術，并選擇以XRD 為主，IR、DSC、NMR作為輔助表征手段對比兩者是否相同。需特別注意的是，在參數表征時，無需窮盡所有峰的位置及峰強度，僅需將主要特征峰表征清楚，以峰位置為第一位、峰強度為第二位，保證在晶體參數的表征下，權利要求與說明書所述晶體為同一物。此外，應參照公知技術的XRD 波譜，強化小角度峰的差異性。
（二）說明書公開策略
在藥物晶型專利中，說明書充分公開以實現權利要求清楚完整的3個條件為：
1．對晶體的確認要依靠XRD、IR、DSC 、NMR等手段確定所要保護的化合物及晶體結構或參數。
2．對晶體的制備要以權利要求為指導，包含不少于1 個實施例，且所用制備條件應與制備方法權利要求統一。
3．對晶體的效果，應以本領域技術人員能夠預見為準，特殊例外情況應闡述清楚，避免別人以權利要求未得到說明書支持為由提出無效宣告請求。
（作者：安艷妮 校對：梁婉玲）
