典型案例
沃尼爾・朗伯有限責任公司與中華人民共和國國家識產權局專利復審委員會等發明專利權無效行政糾紛案
【裁判摘要】
一、化學領域產品發明的專利說明書中應當記載化學產品的確認、制備和用途。
二、化學領域產品發明技術方案的再現與是否解決了技術問題、產生了技術效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關系，應首先確認本領域技術人員根據說明書公開的內容是否能夠實現該技術方案，然后再確認是否解決了技術問題、產生了技術效果。
三、在申請日后提交的用于證明說明書充分公開的實驗性證據，如果可以證明以本領域技術人員在申請日前的知識水平和認知能力，通過說明書公開的內容可以實現該發明，那么該實驗性證據應當予以考慮，不能僅僅因為該證據是申請日后提交而不予接受。
最高人民法院行政判決書
(2014）行提字第8號
再審申請人（一審被告、二審被上訴人）中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會。住所地：中華人民共和國北京市海淀區北四環西路9號銀谷大廈10-12層。
法定代表人：葛樹，該委員會副主任。
委托代理人：王曉東，該委員會審查員。
委托代理人：潘駿，該委員會審查員。
再審申請人（一審第三人）北京嘉林藥業股份有限公司。住所地：中華人民共和 國北京市朝陽區東直門外大山子酒仙橋路 2號。
法定代表人：張湧，該公司董事長。
委托代理人：黃澤雄，男，漢族，1957年 2月7日出生，北京邦信陽專利商標代理有限公司專利代理人，住中華人民共和國北京市海淀區馬甸冠城南園10樓14層。
委托代理人：樊耀峰，男，漢族，1979年 11月16日出生，北京邦信陽專利商標代理有限公司職員，住中華人民共和國北京市海淀區西土城路6號。
被申請人（一審原告、二審上訴人）沃尼爾・朗伯有限責任公司（WARNER-LAM- BERT COMPANY LLC)。住所地：美利堅合眾國紐約州紐約東42街235號(235E.42nd ST,New York,NY 10017,U.S.A.）。
法定代表人：J・邁克爾・迪克森，該公司法律顧問。
委托代理人：龍傳紅，男，漢族，1969年 5月2日出生，中國國際貿易促進委員會專利商標事務所專利代理人，住中華人民共和國北京市海淀區。
委托代理人：林森，男，1969年9月15 日出生，中國專利代理（香港）有限責任公司專利代理人。
一審第三人：張楚，男，漢族，1956年9 月3日出生，住中華人民共和國北京市海淀區。
委托代理人：繆仁康，北京市大嘉律師事務所律師。
再審申請人中華人民共和國國家知識產權局專利復審委員會（以下簡稱專利復審委員會）、北京嘉林藥業股份有限公司（以下簡稱嘉林公司）因與被申請人沃尼爾・朗伯有限責任公司（以下簡稱沃尼爾・朗伯公司）、一審第三人張楚發明專利權無效行政糾紛一案，不服北京市高級人民法院作出的（2010)高行終字第1489號行政判決，向本院申請再審。本院于2013年12月 11日作出（2013）知行字第16號行政裁定，提審本案。本院依法組成合議庭，于2014 年10月20日公開開庭審理了本案。專利復審委員會的委托代理人王曉東、潘駿，嘉林公司的委托代理人黃澤雄、樊耀峰，沃尼爾・朗伯公司的委托代理人龍傳紅、林森，張楚的委托代理人繆仁康到庭參加訴訟。本案現已審理終結。
北京市第一中級人民法院一審查明：
1996年7月8日，沃尼爾・朗伯公司申請了名稱為“結晶〔R-(R* , R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽”發明專利（即本專利）,2002年7月 10日獲得授權，專利號為96195564.3，本專利優先權日為1995年7月17日。
本專利權利要求為：1．含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下研磨2分鐘后測量的根據2θ、d-面間距和大于20％的相對強度表示的X-射線粉末衍射圖，使用Cukα射線測量：
2θ d研磨2分鐘樣品的相對強度（>20%)
9.150 9.6565 42.60
9.470 9.3311 41.94
10.266 8.6098 55.67
10.560 8.3705 29.33
11.853 7.4601 41.74
12.195 7.2518 24.62
17.075 5.1887 60.12
19.485 4.5520 73.59
21.626 4.1059 100.00
21.960 4.0442 49.44
22.748 3.9059 45.85
23.335 3.8088 44.72
23.734 3.7457 63.04
24.438 3.6394 21.10
28.915 3.0853 23.42
29.234 3.0524 23.36
2．權利要求1的I型結晶阿托伐他汀水合物，其特征在于，有以下固態13C核磁共振譜，其中化學位移以ppm表示：
規定（7KHz） 化學位移
C12或C25 182.8
C12或C25 178.4
C16 166.7(寬）和159.3
芳族碳
C2-C5,C13-Cl8,C19-C24,C27-C32 137.0
134.9
131.1
129.5
127.6
123.5
120.9
118.2
113.8
C8,C10 73.1
70.5
68.1
64.9
亞甲基碳
C6,C7,C9,C11 47.4
41.9
40.2
C33 26.4
25.2
C34 21.3
3．根據權利要求1的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中I型結晶阿托伐他汀水合物為三水合物。4一種片劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可以接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1-3任一要求的I型結晶阿托伐他汀水合物。5一種膠囊形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可以接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1-3任一要求的I型結晶阿托伐他汀水合物。6. 種粉劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可以接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1-3任一要求的I型結晶阿托伐他汀水合物。7一種錠劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可以接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1-3任一要求的I型結晶阿托伐他汀水合物。8一種栓劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可以接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1-3 任一要求的I型結晶阿托伐他汀水合物。 9一種滯留灌腸劑形式的藥物組合物，它含有與至少一種藥物上可以接受的賦形劑、稀釋劑或載體混合的權利要求1-3任一要求的I型結晶阿托伐他汀水合物。10. 一種制備含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的方法，該法包括：步驟(a）用鈣鹽處理R-(R* , R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液；以及步驟（b)分離I型結晶阿托伐他汀水合物。11．根據權利要求10的方法，其中步驟（a)將I型結晶阿托伐他汀的晶種在用鈣鹽處理〔R-(R* , R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液過程中或過程后加人。 12．根據權利要求10的方法，其中步驟（a) 水溶液含有羥基共溶劑和甲基叔丁基醚。 13．根據權利要求12的方法，其中步驟(a) 羥基共溶劑為甲醇。14．根據權利要求10 的方法，其中步驟(a)鈣鹽為乙酸鈣。15．根據權利要求10的方法，其中步驟(b) I型結晶阿托伐他汀水合物進一步干燥。16. 根據權利要求15的方法，其中步驟(h) I型結晶阿托伐他汀水合物在減壓下進一步干燥。17．根據權利要求10的方法，其中步驟 (a)堿性鹽選自堿金屬鹽、銨鹽和胺鹽。 18．根據權利要求17的方法，其中步驟(a) 堿性鹽為鈉鹽。19．根據權利要求10的方法，其中使用2摩爾堿性鹽比1摩爾鈣鹽。20．一種制備1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的方法，該法包括：步驟（a)將無定形阿托伐他汀和I型結晶阿托伐他汀的混合物懸浮在含有共溶劑的水中；以及步驟(b)分離I型結晶阿托伐他汀水合物。21．根據權利要求20的方法，其中步驟 (a)共溶劑選自甲醇、乙醇、2-丙醇和丙酮。22．根據權利要求21的方法，其中步驟 (a)共溶劑為甲醇。23．根據權利要求20的方法，其中步驟(b) I型結晶阿托伐他汀水合物進一步干燥。24．根據權利要求23的方法，其中步驟（b) I型結晶阿托伐他汀水合物在減壓下進一步干燥。
本專利說明書第15頁載明：“本發明的 I型、II型、IV型結晶阿托伐他汀可以無水形式以及水合形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的，包括在本發明的范圍內。I型結晶阿托伐他汀含有約1至8 摩爾水。優選的是，I型結晶阿托伐他汀含有3摩爾水。”“本發明提供了制備I型結晶阿托伐他汀水合物的方法，該方法包括一種制備I型結晶阿托伐他汀水合物的方法，該法包括：步驟(a)，用鈣鹽處理結晶〔R-(R* , R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液；步驟（b)，分離I型結晶阿托伐他汀水合物。””
本專利說明書第17頁載明：“例如，當原料為I型結晶阿托伐他汀時，可通過將固體溶于甲醇中，隨后使IV型結晶沉淀來制得所需的IV型結晶阿托伐他汀。”
本專利說明書第19頁至20頁載明： “實施例1,〔R-(R* , R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(I型阿托伐他汀)。方法A，在 48-58℃下，將(2R-反)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N,4-二苯基-1-〔2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基〕-1H-吡咯-3-羧酰胺（阿托伐他汀內脂) (US 5273995)(75公斤）、甲基叔丁基醚（MTBE)(308公斤)和甲醇(190升)的混合物與氫氧化鈉水溶液（5.72公斤氫氧化鈉在950升水中）反應40-60分鐘，生成開環的鈉鹽。冷卻到25-35℃后，廢棄有機層，用MTBE (230公斤）再次萃取水層。廢棄有機層，并將MTBE飽和的鈉鹽水溶液加熱到 47-52C。將乙酸鈣半水合物（11.94公斤）溶于水（410升）的溶液在至少30分鐘內加到該溶液中，在加人乙酸鈣溶液后不久，用 I型結晶阿托伐他汀的漿液（1.1公斤阿托伐他汀在11升水和5升甲醇中）給混合物加晶種。然后將混合物在51-57℃下加熱至少 10分鐘，再冷卻到15-40℃。過濾混合物，用水(300升)和甲醇(150升)的溶液，然后用水(450升)洗滌。將固體在60-70℃、真空下干燥3-4天，得到I型結晶阿托伐他汀 (72.2公斤）。方法B，將無定形阿托伐他汀 (9克）和I型結晶阿托伐他汀（1克）在約40℃下，在水（170毫升）和甲醇(30毫升）的混合物中攪拌17小時。過濾混合物，用水洗滌，在70℃、減壓下干燥，得到I型結晶阿托伐他汀（9.7克）。”
本專利說明書第20頁至第21頁載明： “實施例3,〔R-(R* , R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸半鈣鹽(IV型阿托伐他汀）在50-55℃下，將 （2R-反)-5-（4-氟苯基）-2- (1-甲基乙基）-N,4-二苯基-1-〔2-（四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基）乙基〕-1H-吡咯-3-羧酰胺（阿托伐他汀內脂) (US 5273995) (US 5273995)(12公斤）、 MTBE(50公斤）和甲醇(30升）的混合物與氫氧化鈉水溶液（(1.83公斤氫氧化鈉于150升水中）反應30-45分鐘，生成開環的鈉鹽。冷至20-25℃后，廢棄有機層，并用MTBE (37公斤）再次萃取水層。廢棄水層，并將鈉鹽的水溶液加熱到70-80℃，并用蒸餾法除去殘留的MTBE。然后將溶液冷至60-70℃。將乙酸鈣半水合物 (1.91公斤)溶于水/甲醇(72升水＋16升甲醇）中的溶液加到該溶液中。在乙酸鈣溶液加人后不久，用I型結晶阿托伐他汀（180克）給混合物加晶種。將混合物在65-75℃下加熱至少5 分鐘，然后冷至50-55℃。過濾混合物，并在55-65℃下漿化在甲醇（約200升）中，然后冷至25-30℃并過濾。將固體在 66-70℃、真空下干燥，得到IV型結晶阿托伐他汀（分離出約3公斤）。”
嘉林公司作為無效請求人之一，就本專利權效力向專利復審委員會提起無效請求，其中包括如下理由：1．本專利權利要求保護含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結晶，但是說明書沒有驗證這8種I型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD和13CNMR; 2．無論基于說明書的一般性公開還是基于實施例的公開，本領域技術人員都難以制備得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。
2009年6月17日，專利復審委員會針對嘉林公司對本專利所提出的無效宣告請求，作出第13582號無效宣告請求審查決定（以下簡稱第13582號決定），其中認定如下：《中華人民共和國專利法》（以下簡稱專利法）第二十六條第三款規定：說明書應當對發明作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。對于化學產品發明而言，本領域技術人員能夠實現是指，本領域技術人員根據說明書中公開的內容就能夠確認并制備得到所述化學產品，同時能實現其一種或多種用途和/或達到相應的使用效果。具體而言，當所述化學產品為化合物晶體時，一方面，說明書中不僅應當說明所述化合物晶體的物質組成和晶體結構，而且應當記載能夠證明所述晶體的物質組成和微觀結構的相應的物理化學參數（如定性或定量數據和譜圖）；另一方面，說明書中還應當記載所述化合物晶體的至少一種制備方法，使本領域技術人員能夠實施。反之，若本領域技術人員根據說明書公開的制備方法不能確認所述化合物晶體的物質組成或者微觀結構，或者依據說明書公開的制備方法不能確信是否能夠得到所述化合物晶體，則說明書對于所述化合物晶體的公開未達到本領域技術人員能夠實現的程度。
就本案而言，權利要求1-3要求保護一種含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其通過兩種表征方式對所述結晶水合物進行了定義：一是組成，即，含1-8摩爾（或3摩爾）水的阿托伐他汀水合物；二是表征其微觀結構的XPRD和13CNMR數據。嘉林公司認為，說明書中未充分公開本專利權利要求中含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。理由在于：權利要求保護含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中包括8種I型結晶，但說明書沒有驗證這8種I型結晶水合物具有相同的 XPRD和13CNMR數據；無論基于說明書的一般性公開還是基于實施例公開，本領域技術人員都難以制備得到含有1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。對此，沃尼爾・朗伯公司認為，說明書公開了本專利含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的結構及其解析數據，也公開了其制備方法、制備實施例及其有益效果。反證9, 1982年的公開出版物證明，水合物晶體中的水可以以結晶水的形式存在，也可以不以結晶水的形式存在。本專利屬于后者，因此，本專利符合專利法第二十六條第三款的規定。
雙方當事人主要爭議點在于，一是含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其 XPRD和13CNMR是否相同。二是根據本專利說明書公開的內容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。關于爭議點一，嘉林公司認為，含有不同結晶水的結晶水合物必然具有不同的XPRD，而沃尼爾・朗伯公司以反證9為據，主張水合物中，水可以以結晶水存在，也可以不以結晶水形式存在。專利復審委員會查明，反證9中譯文第1-3行公開了以下內容：“與咖啡因、茶葉堿和琉基嘿嶺的行為不同，溶劑化與非溶劑化的晶體形式的頭孢來星（15）和頭孢氨芐(16)的 X射線粉末衍射圖幾乎是完全相同的（Pfeiffer等人，1970年）。”也就是說，反證9證實，對于頭孢來星、頭孢氨芐而言，溶劑化與非溶劑化的晶體會具有幾乎完全相同的 XPRD，但對于咖啡因、茶葉堿和巰基嘌呤來說并非如此。由此可見，一方面，本領域中，并非所有物質的水合物中的水都會在晶胞中占位而產生不同的XPRD;另一方面，對于某種物質來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其XPRD，在本領域中并沒有統一的教導。關于爭議點二，專利復審委員會查明，對于本專利保護的1-8摩爾水的 I型結晶阿托伐他汀水合物，說明書公開了如下相關內容：說明書第2頁最后一段至第4頁第8行、第9頁表1、第12頁表4公開了I型結晶阿托伐他汀水合物XPRD和 13CNMR數據。說明書第15頁第15-19行提到：本專利的I型結晶阿托伐他汀可以以無水形式以及水合形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的，包括在本專利的范圍內。I型結晶阿托伐他汀含有約 1至8摩爾水，優選3摩爾水。說明書第15 頁第20行至第16頁給出了制備I型結晶阿托伐他汀水合物的一般性方法，說明書第19-20頁實施例1的方法A描述了以鈉鹽水溶液為原料，通過加人乙酸鈣水溶液和I型結晶的晶種進行處理制備I型結晶的方法。方法B描述了以無定形溶液和I 型結晶阿托伐他汀混合物為原料制備I型結晶的方法。以上可知，1．沃尼爾・朗伯公司關于阿托伐他汀水合形式與非水合形式等價問題僅限于其陳述。也即，其主張了水的存在不會影響到晶體的XPRD，卻沒有提供任何證據加以證明。根據前述查明情況，對于某種物質來說，其水合物的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多寡是否會影響其XPRD，在本領域中沒有統一教導。本領域技術人員根據其常識無法預期到阿托伐他汀到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質。在此情況下，說明書中應當提供充分的證據證明對于含有不同摩爾數水的阿托伐他汀水合物來說其是否具有相同的XPRD。在說明書中僅有聲稱型的結論，沒有相應證據的情況下，本領域技術人員無法確信含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物具有相同的 XPRDO 2．權利要求1-3保護的結晶產品是通過其組成（阿托伐他汀，水含量）和微觀結構（XPHD和13CNMR）共同定義的，水含量是其產品組成中必不可少的一部分，但是，說明書中僅聲稱其水含量為1-8摩爾，優選3摩爾，但沒有提供任何定性或定量的數據證明其得到的I型結晶阿托伐他汀水合物中確實包含1-8摩爾（優選3摩爾）水，即使是最具體的實施例1也沒有對產品中的水含量進行測定；而且，從其制備方法的步驟，以及用于表征產品晶型的XPRD和 13CNMR數據及譜圖中也無法確切地推知其產品中必然含有水，更無法推知其中的水含量為1-8摩爾（或3摩爾）。因此，本領域技術人員根據說明書公開的內容無法確認權利要求中保護的產品。3．就含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物的制備而言，說明書公開了其一般性的制備方法，即，包括步驟（a)，用鈣鹽處理結晶〔R-(R* , R*)〕-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-〔(苯氨基)羰基〕-1H-吡咯-1-庚酸的堿性鹽水溶液；步驟(b)，分離 I型結晶阿托伐他汀水合物。然而，比較本專利實施例I的方法A和實施例3可見，二者均包含步驟(a)和(b)，但是，前者得到含有1-8摩爾水的I型結晶，而后者卻得到 W型結晶，因此，僅由該一般方法無法確切地得到含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物。說明書第16頁對所述一般性方法進行了細化，并在實施例1的方法A中給出了具體的方案，但是，由于實施例1中僅聲稱其得到了I型結晶阿托伐他汀，未檢測其產品的水含量，因此，由該實施例1無法確信所述方法是否必然會得到含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物。因此，本領域技術人員無論是根據說明書給出的一般性方法，還是根據具體實施例，均無法確信如何才能受控地制備得到本專利保護的含1-8摩爾水（優選3摩爾）的I型結晶阿托伐他汀水合物。綜上，專利復審委員會認為，說明書對權利要求1-3中保護的結晶產品的公開，未達到本領域技術人員能夠實現的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規定。在此基礎上，保護包含權利要求1-3所含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權利要求4-9、保護權利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權利要求 10-24也不符合專利法第二十六條第三款的規定。
沃尼爾・朗伯公司認為通常實施例是優選實施方案，因此，實施例1的方法A中得到的產品水含量應為3摩爾。對此，專利復審委員會認為此仍為沃尼爾・朗伯公司缺少證據證明的主張。
綜上，專利復審委員會宣告本專利全部無效。
沃尼爾・朗伯公司不服該決定，向北京市第一中級人民法院提起訴訟，請求撤銷專利復審委員會作出的第13582號決定。
北京市第一中級人民法院認為本案爭議問題在于：
1．本專利含有不同摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同。
沃尼爾・朗伯公司認可對于某種物質來說，其水合物中的水到底會不會占位，水的存在或者含水量的多少是否會影響其 XPRD，在本領域中并沒有統一的教導。沃尼爾・朗伯公司提出本專利說明書第15頁載明，本專利的I型、II型、IV型結晶阿托伐他汀可以無水形式以及水合形式存在。通常，水合形式與非水合形式是等價的。該記載表明本專利的結晶水不會影響晶體的XPRD。專利復審委員會認為說明書該記載僅為聲稱，缺乏證據來證明該結論，因此本領域技術人員無法確信含1-8摩爾水的阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。嘉林公司認為說明書中“通常，水合形式與非水合形式是等價的”缺乏證據的證明。嘉林公司及張楚均與專利復審委員會意見相同。
2．根據本專利說明書公開的內容是否能夠確認得到的I型結晶阿托伐他汀水合物中含有1-8摩爾水。
沃尼爾・朗伯公司認可說明書中未測定得到的I型結晶阿托伐他汀含有多少水，也認可通過說明書公開的圖譜本身不能確定對應的化合物水的含量。但沃尼爾・朗伯公司提出，確認產品中含水的摩爾數是容易的。因為測定化合物含水的方法是本領域公知常識，例如費休氏水分測定法。專利復審委員會認為即使測定水分的方法本身是公知的，但由于其測定的樣品是不確定的，因此其主張的公知常識理由與本案無關。嘉林公司認為費休氏水分測定法只能測定總水分含量并不能測定水合物中結晶水量，即無法通過該方法確定實施例1中得到的I型結晶阿托伐他汀的含水量。
3．根據本專利說明書公開的內容是否能夠制備含有1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。
沃尼爾・朗伯公司提出：本專利說明書公開了一個制備本專利I型結晶阿托伐他汀水合物的實施例，即實施例1方法A。雖然實施例1方法A沒有明確其所得到的產品中含有3摩爾水，但說明書第15頁載明“I型結晶阿托伐他汀含有約1-8摩爾水。優選的是，I型結晶阿托伐他汀含有3摩爾水。”即優選方案為含有3摩爾水的I型結晶阿托伐他汀，本專利在1996年申請時適用的是1993年版《中華人民共和國專利法實施細則》（以下簡稱專利法實施細則），該細則第18條第1款第8項規定“詳細描述申請人認為實現發明或者實用新型的最好方式，在適當的情況下，應當舉例說明；有附圖的，應當對照附圖。”其中“應當舉例說明”，屬于強制性規范，由此推知本專利說明書中實施例1方法A系對應于說明書第15頁記載的含3摩爾水的優選方案，也即是否含水，含幾個水的方案已被實質性公開。專利復審委員會予以反對，其認為，首先，本案應適用2001年版專利法實施細則。其次，“應當舉例說明”一語并非強制性規范，而是倡導性規范，原因在于即使未按該規定書寫說明書，其專利也不會因此被駁回，或被宣告無效。所以不存在實施例1定對應于優選方案的邏輯，也不能由此確定本專利說明書實施例1方法A中得到的產品就是優選方案中所稱的含3摩爾水的產品。
沃尼爾・朗伯公司還提出：說明書第17 頁中已經明確說明“當原料為I型結晶阿托伐他汀時，可通過將固體溶于甲醇中，隨后使IV型結晶沉淀來制得所需的IV型結晶阿托伐他汀”。說明書的實施例3中，先通過與實施例1相同的方法獲得了I型結晶阿托伐他汀，隨后用甲醇進行晶型轉換，最后 得到IV型結晶。因此第13582號決定中認定的“所屬技術領域技術人員無論根據說明書給出的一般性方法，還是根據具體實施例，均無法確信如何才能受控地制備得到本專利保護的含1-8摩爾水（優選3摩爾）的I型結晶阿托伐他汀水合物”的事實沒有依據。專利復審委員會堅持第13582 號決定的第25頁最后一段至第26頁第一段的意見。
北京市第一中級人民法院一審認為：本專利權利要求1-3保護含1-8摩爾水的I 型結晶阿托伐他汀水合物，該水合物通過水的組成和微觀結構共同定義。首先，就水合物的微觀結構方面，含1-8摩爾水的I 型結晶阿托伐他汀水合物是否具有相同的 XPRD，由于現有技術并無統一教導，而說明書中又僅有聲稱性結論“通常，水合形式與非水合形式是等價的”，缺乏實驗予以證實。因此就目前的證據而言，不能認為含 1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。其次，根據說明書的記述情況，所述I型結晶阿托伐他汀是否含水并不確定，用“費休氏水測定法”測定得到“總含量水”，包括可能是結晶水和／或多種形式的非結晶水之和，無法確定確系與化合物分子結合的比較穩定的結晶水，I型結晶阿托伐他汀是否含有1-8摩爾水仍不得而知。同時，就化合物確認方面而言，說明書未對得到的化學產品的組成之一水的含量進行確認，無論測定化合物含水量的方法是否在申請日前已經公知，都不能改變說明書應當公開而未予公開的事實。最后，關于化合物制備方面，可從具體實施例和一般性方法兩個方面看。其一、從實施例1 方法A看，屬于與權利要求1-3對應的唯一具體制‘備方法，該方法中未檢測其產品含水量，即無法確信實施該方法能夠制備得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。同時無論是1993年版還是2001年版專利法實施細則，其第18條的規定均屬于倡導性規范，而非強制性規范，即使未按該項規定撰寫說明書并不因此導致本專利被駁回或被宣告無效，該項規定不是用以判定一項專利是否應予駁回或被宣告無效的法律依據。沃尼爾・朗伯公司關于設定優選方案必定對應于其實施例1方法A，并推導得出含有3摩爾水的技術方案已被公開的主張不能成立，其理由是：1．該設定與推論缺乏事實依據和法律依據，不能令人信服。2．該設定與推論違背邏輯常理，根據說明書的記述情況，以實施例1方法A獲得的I型結晶阿托伐他汀沒有明確是否含水，以及含幾摩爾水等問題，該問題尚處于不確定狀態，由此不能唯一導出用實施例1方法A獲得的就是優選含有3摩爾水的I型結晶阿托伐他汀的結論。3．上述主張的提出者系沃尼爾・朗伯公司，且對沃尼爾・朗伯公司有利，理當由沃尼爾・朗伯公司承擔舉證證明責任。沃尼爾・朗伯公司提出應由專利復審委員會舉證證明不含3摩爾水的事實違背證明規則。其二、沃尼爾・朗伯公司主張的“實施例3中的IV型結晶阿托伐他汀是先用與實施例1方法A相同的方法得到I型結晶，隨后通過將這一I型結晶于甲醇中進行晶型轉變，獲得了IV型結晶”缺乏事實依據。
綜上所述，本專利說明書既未對得到的化合物的含水量進行確認，也未對含1-8 摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD進行實驗驗證，因此說明書對權利要求1-3中保護的結晶產品的公開，未達到本領域技術人員能夠實現的程度，不符合專利法第二十六條第三款的規定。在此基礎上，保護包含權利要求1-3所含1-8 摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的藥物組合物的權利要求4-9、保護權利要求1-3所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物的制備方法的權利要求10-24 也不符合專利法第二十六條第三款的規定。北京市第一中級人民法院依照《中華人民共和國行政訴訟法》第五十四條第（一）項之規定，判決：維持第13582號決定。
沃尼爾・朗伯公司不服一審判決，向北京市高級人民法院提起上訴稱：（一）二審提交的由天津大學化工學院龔俊波副教授完成的《阿托伐他汀鈣結晶的制備與鑒定實驗報告》，可以證明能制備得到權利要求 3保護的I型結晶阿托伐他汀三水合物。（二）一審判決及第13582號決定在判斷公開充分時，均沒有從本發明要解決的技術問題出發，造成認定事實錯誤。1．審查指南第二部分第十章第3.1節規定：要求保護的發明為化學產品本身的，說明書應當記載化學產品的確認、化學產品的制備以及化學產品的用途；對于化合物發明，說明書中應當說明該化合物的化學名稱及結構式或者分子式……；并應當記載與發明要解決的技術問題相關的化學、物理性能參數，使要求保護的化合物能被清楚地確認。因此，只要說明書提供了“與發明要解決的技術問題相關”的化學、物理性能參數，即滿足了化學領域的公開充分。2．本專利說明書明確指出本發明要解決的技術問題是：本發明涉及新型的結晶形式阿托伐他汀。本專利權利要求3保護的是具有權利要求1 所述XPRD的I型結晶阿托伐他汀三水合物。作為本領域技術人員應當理解權利要求3所保護的I型結晶阿托伐他汀中所含的水分（3摩爾水），不是發明人在制備I型結晶之前預先設想的，而是在制備得到該 I型結晶后通過分析測試才確定的。換言之，無論制備得到的該I型結晶阿托伐他汀中是否含有水分或其他溶劑，都不會影響發明人制備得到要解決的技術問題的技術方案I型結晶阿托伐他汀的結果。因此，一審判決和第13582號決定都錯誤的、不適當地考慮了結晶阿托伐他汀的含水量，并得出了本發明公開不充分的錯誤結論。（三）關于權利要求3保護的I型結晶阿托伐他汀三水合物的確認。1．專利復審委員會在第13582號決定中對“化合物產品的確認”提出了比審查指南更苛刻的要求。審查指南并沒有提出“化學產品發明的結構和組成都必須借助試驗數據來證明”，為實現本發明的有利于“大規模生產中的過濾和干燥”的目的，發明人只需要制備結晶就可以了。專利復審委員會要求說明書必須以數據、圖譜或根據制備步驟嚴格證明發明人所得到的I型結晶阿托伐他汀是含 3摩爾水的三水化合物超出審查指南對化合物確認的要求。2．本專利說明書對權利要求3保護的I型結晶阿托伐他汀三水合物的公開滿足了審查指南對化合物產品確認的要求。（四）關于權利要求3保護的I型結晶阿托伐他汀三水合物的制備。1．專利復審委員會第13582號決定及一審判決沒有認定實施例1的方法A和實施例3之間的實質性區別，導致事實認定錯誤。2．專利復審委員會第13582號決定對“化合物產品的制備”提出了比審查指南的規定更苛刻的要求。3．本專利說明書對于權利要求 3保護的I型結晶阿托伐他汀三水合物的公開滿足了審查指南關于化合物產品制備的規定。（五）專利復審委員會第13582號決定把“說明書中應當提供證據證明對于含有1-8摩爾水的結晶阿托伐他汀水合物都具有相同的XPRD”作為滿足專利法第二十六條第三款充分公開的要求在法律上適用是錯誤的。
專利復審委員會、嘉林公司及張楚服從一審判決。
北京市高級人民法院二審查明：一審法院查明事實清楚，對此予以確認。在二審法院審理過程中，沃尼爾・朗伯公司提交了天津大學完成的《阿托伐他汀鈣結晶的制備與鑒定實驗報告》（以下簡稱天津大學實驗報告），用以說明本領域技術人員可以根據說明書的記載實現本發明。該報告的完成人為龔俊波副教授，完成時間為2011 年10月20日，完成單位為天津大學化工學院。龔俊波副教授出庭接受了詢問。龔俊波副教授在接受詢問時稱：通過重復本專利實施例1的方法A制備出I型結晶阿托伐他汀，從全譜對照可以表明其是什么晶型；本實驗未對I型結晶阿托伐他汀的含水量進行測定；該實驗大概含有3.3摩爾水，但對其具體存在形式還需要進一步的實驗等。
二審法院另查明：本專利說明書第1頁載明：本發明涉及新型的結晶形式阿托伐他汀。第2頁載明：上述美國專利中的方法公開了無定型阿托伐他汀，它不適合大規模生產中的過濾和干燥；我們現在吃驚地和意想不到地發現，阿托伐他汀可以結晶形式來制備，因此，本發明提供稱為I型新型結晶形式的阿托伐他汀。I型阿托伐他汀由比以前的無定型的產品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的阿托伐他汀組成，它具有更有利于過濾和干燥的特性。此外， I型阿托伐他汀比無定型產品更純和更穩定。
針對本專利，張楚于2007年8月8日向專利復審委員會提出無效宣告請求，其理由是本專利權利要求1-3 . 10-24不具備新穎性，權利要求1-9不具備創造性。專利復審委員會受理了張楚提出的無效宣告請求，并與嘉林公司提出的無效宣告請求合并進行審理。
北京市高級人民法院二審認為：根據專利法第二十六條第三款、審查指南第二部分第二章第2.1節、第二部分第十章第3.1 節、第二部分第二章2.2.4節以及第二部分第四章3.2.1.1節的相關規定，判斷一項發明是否滿足關于公開充分的要求，應包括確定該發明要解決的技術問題。本案中，本專利說明書載明；本發明涉及新型的結晶形式阿托伐他汀；在公開的美國專利中公開了無定形阿托伐他汀不適合大規模生產中的過濾和干燥；本發明提供稱為I型新型結晶形式的阿托伐他汀，I型阿托伐他汀由比以前的無定型的產品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的阿托伐他汀組成，它具有更有利于過濾和干燥的特性。I型阿托伐他汀比無定型產品更純和更穩定。因此，本發明要解決的技術問題是要獲得阿托伐他汀的結晶形式，具體是I型結晶阿托伐他汀，用以克服“無定形阿托伐他汀不適合大規模生產中的過濾和干燥”的技術問題。
專利復審委員會在第13582號決定中認為“水含量是其產品組成中必不可少的一部分”并以說明書中沒有提供任何定性或定量的數據證明得到的I型結晶確實包含1-8摩爾（優選3摩爾）水為由，得出專利說明書沒有滿足充分公開要求的結論。但是，由于專利復審委員會并沒有確定本發明要解決的技術問題，也沒有明確哪些參數是“與要解決的技術問題相關的化學物理性能參數”。因此，專利復審委員會在未對本發明要解決的技術問題進行整體考慮的情況下，作出本專利公開不充分、本專利權利要求3不符合專利法第二十六條第三款規定的相關認定顯屬不當。沃尼爾・朗伯公司的相關上訴理由成立，對此予以支持。
綜上，一審法院關于本專利權利要求3 不符合專利法第二十六條第三款規定的相關認定有誤，二審法院予以糾正。依據《中華人民共和國行政訴訟法》第六十一條第（三）項，最高人民法院《關于執行＜中華人民共和國行政訴訟法＞若干問題的解釋》第七十條之規定，二審法院判決：一、撤銷 (2009)一中知行初字第2710號行政判決；二、撤銷第13582號決定；三、由專利復審委員會重新就涉案專利作出無效審查決定。一、二審案件受理費各人民幣100元，均由專利復審委員會負擔。
專利復審委員會不服上述二審判決，向本院申請再審稱：
（一）二審判決對于專利法第二十六條第三款的理解與判斷方式有誤，導致結論錯誤。1．對專利法第二十六條第三款所稱 “發明”的理解有誤，導致判斷客體的認識錯誤。首先，根據專利法第二條的規定，專利法第二十六條第三款指向的客體，應當是作為公示其權利范圍的權利要求的技術方案。二審判決在分析本專利是否符合專利法第二十六條第三款規定時，并沒有分析本專利權利要求的技術方案是什么。其次，二審判決實際是以“I型結晶阿托伐他汀”作為本案所述的發明客體，而這與本專利權利要求1-3中“含1-8摩爾（優選3摩爾）水的I型結晶阿托伐他汀水合物”存在顯著差異。2．二審判決對專利法第二十六條第三款所稱“清楚、完整”的理解有誤。本專利權利要求1-3的文字部分已經清楚地表明了其保護的主題為含有特定量水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其中水含量的確認對于明確理解和實現本專利而言是不可缺少的技術內容之一。本領域技術人員并不能從現有技術中直接得到權利要求1-3 所定義的水含量范圍內的產品均會具有如其所定義的XPRD數據的結論，專利權人負有在說明書中對其進行清楚、完整說明的義務。此外，化合物充分公開的首要條件應當是本領域技術人員在說明書公開內容的基礎上能夠明晰其結構，并確認該結構產品的存在，這是專利法第二十六條第三款所述清楚、完整規定在化合物發明中的直接要求。然而，本專利僅于說明書中聲稱“I型結晶阿托伐他汀含有約1至8摩爾水，優選的是，I型阿托伐他汀含有3摩爾水”，除此之外并未測定并記載實施例所獲產品的水含量。因此，本領域技術人員據此并不能確認本專利在申請日之前確實已經獲得了權利要求所保護的具有特定水含量的產品。3．二審判決對審查指南所述 “解決其技術問題”的理解有誤，導致判斷邏輯和方法錯誤。實現發明或者實用新型的技術方案，解決其技術問題，并且產生預期的技術效果三者是存在嚴密的內在邏輯的。首先，討論某技術方案能否解決其技術問題，必然以確定該技術方案是什么為前提。其次，某發明是否解決了其技術問題固然跟該發明技術方案采用的技術手段所能達到的客觀效果相關，但通過技術方案來解決發明聲稱要解決的技術問題，其隱含的前提必須是確實已經獲得并且能夠實現這樣的技術方案。可以說，化學產品的確認和制備是“解決其技術問題”的最低層次要求。在制備和確認層面不滿足充分公開要求的情形下，第13582號決定也無需進一步討論效果層面的技術問題是否得以解決。綜上，二審判決在有關專利法第二十六條第三款的理解，以及判斷的客體、邏輯順序和方式方法方面存在錯誤，導致得出錯誤的結論。
（二）關于含水量測定數據的地位。1. 含水量并不是直接表征權利要求1-3產品性質與功能的性能參數，作為水合物中的產品要素，其是產品的組成和結構特征。因此含水量測定數據作為證明產品實際存在狀態的證據，屬于產品確認中必不可少的重要內容。2．權利要求1-3定義的結晶水合物在不同的水含量下顯示相同的
XPRD，說明書聲稱，對于阿托伐他汀而言，水合形式與非水合形式等價，即水的存在不影響晶體的XPRD。然而，本領域對于特定化合物的水合物而言，其中水屬于進入晶格的占位水還是不進入晶格的通道水并沒有統一的教導。因此，對于阿托伐他汀這種特定的化合物，以及對于I型結晶這種特定的晶型而言，在沒有現有技術可以參考，且說明書也未給出任何合乎邏輯的理論分析進行闡釋的情形下，其水合物屬于哪種類型，本領域技術人員根本無從判斷，即本領域技術人員無法確認權利要求1-3 的技術方案是否實際存在并且能夠實現。專利權人既然在說明書中提出了水合形式與非水合形式等價的主張并且在權利要求中要求保護水含量可在特定的1-8摩爾范圍內變化但產品XPRD數據不變的技術方案，則應當對其主張承擔相應的舉證責任，并承擔舉證不能的不利后果。3．確認權利要求1-3產品中的結合水屬于占位水還是通道水，以及具體的水含量，對于分析和確定發明效果層面的技術問題是否能夠得以解決也是至關重要的。本領域技術人員知曉，對于目的在于制藥用途的某種活性成分的特定形式而言，若其本身不滿足最終制成藥品的定量及穩定性要求而難以在藥物制劑中運用，那么討論該形式在制備過程中是否利于過濾和干燥是沒有意義的。具體到本專利，對于結晶水合物中水的存在形式，進人晶格的占位水，由于晶格本身的穩定性，應當是相對穩定的。然而，通道水合物對于制備過程中可能變化的環境條件耐受程度較低，從而影響到藥物制劑制備過程中活性成分的準確定量。因此，在本專利說明書未證明權利要求1-3產品所屬類型，且未對其是否真正能夠最終用于制備藥物作出清楚、完整說明的情形下，本領域技術人員無法判斷權利要求1-3的產品是否能夠實現用于制備藥物制劑這一根本目的。
（三）關于本案的社會影響。本專利在歐洲、日本和美國都有同族專利，這些同族專利在授權之后一直紛爭不斷。其中，歐洲和日本的同族專利已經被撤銷或無效。此外，本案結論涉及重大國家經濟利益和公共健康，并對我國目前有關醫藥領域專利法第二十六條第三款的審查標準的把握與運用具有很強的指導意義，案件輻射效應巨大。
綜上，專利復審委員會請求本院依法再審并撤銷二審判決，維持第13582號決定。
嘉林公司不服上述二審判決，向本院申請再審稱：
（一）二審判決認定事實和適用法律存在錯誤。1．在判斷發明是否能夠解決技術問題之前，必須要考慮說明書是否清楚完整地說明了發明是什么、在技術上是否能夠實現的問題。本案各方當事人的爭議焦點在于本專利權利要求所限定的產品的確認及其可獲得性，而二審判決根本未對這一問題發表任何意見，而徑直要求專利復審委員會分析哪些“化學物理性能參數”與解決“過濾和干燥”的技術問題相關，再從權利要求限定的多個必要技術特征中僅挑選出滿足“過濾和干燥”需要的那些化學物理性能參數，并進而判斷這些所需的化學物理性能參數是否得到清楚、完整的說明，其作法明顯不當。2．二審判決對“發明”的認定錯誤。本專利權利要求1所限定產品中的水是其必要組成成分，而X射線粉末衍射數據特征則從另一角度表征了該產品的晶型結構，兩者都是權利要求的必要技術特征，都需要在說明書中給予清楚、完整的說明。3．二審判決對“要解決的技術問題”認定錯誤。就本專利權利要求1-3所限定的產品發明而言，結合說明書的內容，滿足嚴格藥物要求和規格配方、具有更好制造和存儲穩定性屬于其首要且必須要解決的技術問題，而不僅限于獲取一般意義上晶體相對于無定形而言具有的普遍共性―便于過濾及干燥。4．對于晶型發明而言，其必然要解決的技術問題是發明產物水含量穩定和儲存穩定，以便于配藥定量，滿足藥物制劑對規格配方的嚴格要求。因此，含水量及其存在形式不僅僅是在字面上屬于本專利權利要求1-3技術方案的技術特征，而且還是與其技術方案要解決的技術問題直接、必然相關的不可忽略的必要技術特征之一。所以，從發明所要解決的技術問題的角度，在確定發明是什么，以及發明所要解決的技術問題的過程中，也不應忽略水含量及其形態特征。
（二）本專利說明書公開不充分，不符合專利法第二十六條第三款的規定。1．本專利說明書未公開能夠用于確認產品中含水量及穩定存在形式的測定數據或圖譜。含水量及穩定存在形式是本專利權利要求 1-3定義的I型結晶阿托伐他汀水合物中與發明所要解決的技術問題直接相關的必要技術特征，它是產品的組成和晶體結構要素之一。因此，提供含水量及穩定存在形式測定數據屬于產品確認中必不可少的重要內容，是與權利要求1-3所主張的保護范圍相適應的、專利權人所應盡的基本公開義務。本領域技術人員在本專利說明書所公開內容的基礎上，并不能清楚地確認本專利實際獲得了權利要求1-3所保護的、具有特定水含量和存在形式的晶體產品，更無法進一步確定其中所述的水是否會對技術問題的解決造成影響，以及造成多大的影響。此外，在現有技術沒有教導，且說明書也未給出任何合乎邏輯的理論分析的情形下，本領域技術人員根本無法確認權利要求1-3記載的同一套衍射特征是否真實地代表了有不同水含量的I型結晶阿托伐他汀的衍射特征。2．本領域技術人員在說明書公開內容的基礎上，并不能制備得到權利要求1-3所保護的產品。首先，本領域技術人員無法實施本專利說明書實施例1 的內容。實施例1中，無論方法A還是方法 B中都使用了I型結晶阿托伐他汀晶種，但本專利說明書并未提供獲得所述晶種的實施方式，也未說明所述晶種的來源。因此在無法獲得晶種的情形下，本領域技術人員并不能重現實施例1的操作方案。其次，根據本專利說明書的一般性描述，本領域技術人員無法確認在不加晶種的情形下必然能夠獲得權利要求1-3所限定的產品。
綜上，嘉林公司請求本院依法再審本案，并判決撤銷二審判決，維持第13582號決定。
沃尼爾・朗伯公司提交意見稱：（一）關于本發明要解決的技術問題和說明書充分公開的關系。判斷一件化合物專利是否滿足專利法第二十六條第三款關于公開充分的要求，確定發明要解決的技術問題是基礎和關鍵，首先應當從現有技術出發了解發明希望解決的技術問題是什么，然后才能判斷對于發明要解決的技術問題而言，哪些信息是必不可少的，是說明書應當充分公開的，而哪些信息與發明要解決的技術問題無關，因此不必在說明書中詳細描述。本發明要解決的技術問題是“獲得I型結晶形式的阿托伐他汀”，用以克服“無定形阿托伐他汀不適合大規模生產中的過濾和干燥”的不利性質。第13582號決定中沒有考慮“本發明解決的技術問題”這一基礎和關鍵問題，也沒有考慮哪些參數是“與要解決的技術問題相關的化學物理性能參數”，錯誤地考慮和討論I型結晶阿托伐他汀的水含量，最終得出了本發明公開不充分的錯誤結論。二審判決對復審委的上述錯誤進行糾正，認定事實清楚，適用法律正確，應當予以維持。（二）本專利說明書對權利要求1-3的技術方案的公開滿足了專利法和審查指南規定的“能夠實現”的要求。本領域技術人員根據本專利說明書的教導，并結合其掌握的本領域一般知識和技能，能夠很容易地從說明書實施例公開的反應條件范圍內選擇具體的反應條件，至多經過少許嘗試和對這些條件的合理調整，就可以獲得含有1-8摩爾水（優選3摩爾水）的I型結晶阿托伐他汀水合物。（三）關于I型結晶阿托伐他汀水合物中水含量的確認。首先，本專利說明書的公開滿足了審查指南關于化合物確認的兩個層次的要求，專利復審委員會要求本專利說明書必須以實驗數據證明晶體的水含量，并且以原始實驗數據、圖譜或根據制備步驟嚴格證明發明人所得到的I型結晶阿托伐他汀含有1-8摩爾水，優選含有3摩爾水，這些要求超出了審查指南的規定，缺乏依據。其次，雖然本專利說明書實施例中沒有記載所獲得的I型結晶阿托伐他汀的水含量，但是本領域技術人員在閱讀本專利權利要求書和說明書的整體內容之后，能夠理解并相信專利權人在申請日前已經制備得到了I型結晶阿托伐他汀三水合物。對于說明書第15頁倒數第4段中明確記載的“I型阿托伐他汀含有約1-8摩爾水。優選的是，I型阿托伐他汀含有3摩爾水”，本領域技術人員會理解，水含量并非是在制備得到結晶形式的阿托伐他汀之前預先設想的，而必然是在制備得到該I型結晶后才測量得到的，即發明人對所獲得的I型結晶阿托伐他汀進行了水含量測定，而這里記載的水含量就是根據實驗數據概括得出的結果。（四）本專利權利要求限定的“I型結晶阿托伐他汀水合物”中的“水”應被理解為廣義的結晶水，可以包括占位水和通道水。在本專利的優先權日之前，本領域技術人員就熟知通道水合物具有在獲得或失去一定量的水的同時保持相同的晶體結構的性質。由于本專利說明書中已經明確記載了I型結晶阿托伐他汀的特征：即其具有區別于無定形阿托伐他汀和本專利中的其他阿托伐他汀晶型的標志性XPRD特征峰并且含有約1至8摩爾水，且優選3摩爾水，本領域技術人員據此能夠意識到，本專利這種被稱為“I型結晶”的新型晶體應該是一種通道水合物，即其中的水含量可在一定范圍內變化而不導致該晶體的XPRD特征峰發生改變。此外，含有1-8摩爾水的I 型結晶阿托伐他汀水合物是否都具有相同的XPRD，不屬于說明書充分公開的問題，而屬于權利要求是否得到說明書支持的問題。（五）關于本案的社會影響。本案雖然涉及銷量全球領先的藥品，但是藥品的銷量和本專利說明書是否滿足充分公開的要求無關，專利復審委員會在再審程序中強調這個理由缺乏法律依據。綜上，沃尼爾・朗伯公司認為二審判決認定事實清楚、適用法律正確，請求本院依法駁回兩再審申請人的再審申請。
第三人張楚陳述意見稱：同意本案兩再審申請人的意見。
沃尼爾・朗伯公司在二審程序中提交了天津大學實驗報告，該報告涉及兩項實驗。1．根據本專利實施例1方法A制備阿托伐他汀鈣I型結晶三水合物；2．根據本專利說明書第16頁第6到14行的記載未使用晶種的情況下制備阿托伐他汀鈣I型結晶三水合物。兩項實驗的結論均制備出了阿托伐他汀鈣I型結晶三水合物。嘉林公司在再審開庭時認為沃尼爾・朗伯公司在二審開庭時才提交該證據，在毫無準備的情況下，其未對報告完成人龔俊波副教授進行充分的質詢。為進一步查清事實，經當事人同意，本院安排嘉林公司對龔俊波副教授進行了書面質詢，龔俊波副教授進行了書面回復。專利復審委員會和嘉林公 司對該份證據的主要質證意見為：1．報告完成單位天津大學化工學院和完成人龔俊波副教授不具有技術和法律同一性鑒定的主體資格。2．該證據屬于行政訴訟程序不應考慮的新證據。3．該證據實驗1部分采用加入晶種的方案，而本專利并未披露晶種來源及其獲得方法；該份證據實驗中對于結晶關鍵步驟的操作條件的選擇已經遠遠超出本專利說明書給予本領域技術人員的教導。涉案專利實施例1方法A在加入晶種之后，記載為“將混合物在51-57℃下加熱至少10分鐘，再冷卻到15-40℃”。天津大學實驗報告實驗1相應的加熱時間為 “17小時”，與“至少10分鐘”根本不在同一數量級。并且，本專利并沒有說明從 51-57℃冷卻到15-40℃需要特別的控制，按照本領域技術人員的一般理解，即應當為靜置冷卻或自然冷卻。然而，天津大學實驗報告實驗1從53℃左右冷卻到室溫卻用了長達10個小時，這顯然是采用了特別控制手段的特殊冷卻方式，時間也大大地延長。天津大學實驗報告實驗2中將混合物在52-57℃“攪拌過夜”（一般理解為 12-17小時），漿液從52-57℃冷卻到室溫用了長達10小時。如上所述，這與本專利說明書實施例1方法A中記載的“至少10分鐘”和“冷卻”同樣相去甚遠。4．該份證據的實驗2部分不能證明其獲得了本專利權利要求3所限定的I型結晶阿托伐他汀鈣三水合物。
在本院再審審查的過程中，嘉林公司提交了北京國威知識產權司法鑒定中心出具的《司法鑒定意見書》（北京國威「2013] 知司鑒字第11號，以下簡稱司法鑒定意見書），以證明本專利公開不充分，按照本專利說明書公開的反應結晶實驗方案不能得到含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物；沃尼爾・朗伯公司二審提交的天津大學實驗報告中實驗2的方案超出了本專利說明書公開的范圍，且實驗2的產物與本專利所述的含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物不同。在本院再審申請審查的聽證程序中，鑒定人員和檢測人員均出庭發表意見并接受了各方當事人的質詢。沃尼爾・朗伯公司對該份司法鑒定意見書的主要質證意見為：1．司法鑒定意見書不滿足行政訴訟法及相關司法解釋對提交證據的相關規定，不應當予以考慮。2．司法鑒定意見書的鑒定事項在第13582號決定中并不涉及，與本案沒有關聯性，不應當予以考慮。3．司法鑒定意見書的鑒定實驗方案設計違背本領域技術人員常識，不應被采信。(1)鑒定事項中反應結晶實驗方案的設計違背本領域的常識。對于反應結晶的時間，司法鑒定意見書僅僅參考本專利說明書實施例1的方法A中的“加熱至少10分鐘”的內容，就斷定“根據常識可以認定加熱時間為大于10分鐘，一般不超過1小時，因此，確定加熱時間為15分鐘一60分鐘”; 對于冷卻方式，司法鑒定意見書為“采用自然冷卻法給混合物降溫”，理由是“說明書對于冷卻沒有特別指明，本領域技術人員默認為是自然冷卻”。但是，鑒定人在此并沒有站在本領域技術人員的角度，忽略了本專利說明書實施例1的方法A是一個反應物總量超過1300升的大規模的工業方法，而鑒定人進行的是在以上工業規模的基礎上縮小1萬倍以后的反應物總量約125 毫升的小規模試驗這一重要的區別。由于規模的區別，即使兩個實驗都采用“自然冷卻”的降溫方式，本領域技術人員也能想到其降溫速度會相差巨大。而對于從溶液中結晶制備化合物品體的方法而言，降溫速度是能否成功制備化合物結晶的一個重要因素。此外，根據本專利說明書第16頁第2 段第7行對反應結品法的一般性教導，本領域技術人員能夠知道，反應結晶法的晶化步驟優選在升溫下進行，如約45-60℃，優選47-52℃下進行。按照鑒定人設計的實驗方案，反應物在40℃以上的高溫，僅維持了不到1小時的時間，這樣短的時間顯然不足以完成晶體的成核和生長。根據公知常識，本領域技術人員都知道，為了從溶液中制備形成晶體，通常要對溶液體系進行緩慢冷卻和長時間的等待。可見，鑒定人設計的實驗方案，根本沒有模擬本專利實施例1方法A的溫度曲線，其反應物體系的冷卻速度過快、晶體形成過程過短。這樣的操作方法，沒有尊重晶體形成的客觀規律，因此不能得到I型結晶阿托伐他汀是很自然的事情。(2)司法鑒定意見書認為天津大學實驗報告實驗2的實驗產物與本專利權利要求1所限定的含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物不同，該結論不應予以采信。專利復審委員會和張楚對該司法鑒定意見書沒有異議。
嘉林公司在本院再審申請審查程序中還提交了以下證據：證據1:《中華人民共和國藥典》節選，國家藥典委員會編，2010年版；證據2:《中國藥品檢驗標準操作規范》節選，中國醫藥科技出版社，2010年版；證據3:《化工商品檢驗手冊》節選，化學工業出版社，1996年版；證據4:《化工辭典》節選，化學工業出版社，2000年版；證據5:《實用藥學辭典》節選，天津科學技術出版社， 1991年版；證據6:《化學辭典》節選，化學工業出版社，2004年版。上述證據均涉及公知常識，證據1-3用于證明卡爾-費休法不是用于測定結晶水的專屬方法，其不能區分結晶水還是吸附水，區分結晶水和吸附水，本領域通常使用熱重分析法；證據4到6 用于證明三水合物是指含有三個結晶水的物質。經質證，專利復審委員會、沃尼爾・朗伯公司及張楚對上述證據的真實性均無異議。沃尼爾・朗伯公司認為上述證據1到 3出版日期均在本專利優先權日之后，不能用于證明本專利優先權日之前本領域的公知常識。對證據4到6，沃尼爾・朗伯公司認為可以作為公知常識性證據使用，并認可證據4和6中對結晶水和水合物的定義，即結晶水是指晶體水合物組成中的水。以分子形式存在于晶體結構中；水合物是指一種化合物或單質和水分子結合組成的固體物質，水分子的組成一定或在一個范圍內變動。
在本院再審申請審查及再審程序中，沃尼爾・朗伯公司提交下列證據：證據1為二審補充上訴理由，證據2和3為二審庭審筆錄，證據4為一審中已提交的《中華人民共和國藥典1990年版二部藥典注釋》，化學工業出版社，1993年2月。上述四份證據不屬于新證據，本院不再組織質證。證據5 為《化學工程手冊》第2卷，9-108和9-109 頁，化學工業出版社，1989年10月；證據6 為J. W. Mullin著，((Crystallization),Fourth Edition, 392-393頁，2001年版，2004年重印。證據5-6用于證明本領域技術人員公知在結晶過程中，尤其是在不使用晶種的情況下，為了控制最終結晶的顆粒大小，結晶的冷卻過程應該是緩慢的和受控的，不可能是自然冷卻。證據7為麻省理工學院 Allan S. Myerson教授證言及其附件與中文譯文；證據8為Karen S. Gushurst證言及實驗報告與中文譯文。證據7和8通過聘請第三方專家Karen S. Gushurst等進行的補充實驗和Allan S. Myerson教授的解讀，證明本領域技術人員通過涉案專利說明書記載的內容能夠制備得到本專利權利要求保護的產品，本專利說明書符合專利法第二十六條第三款的規定。證據9為《化工百科全書》第8卷節選，化學工業出版社，1994年 9月，用于證明嘉林公司司法鑒定意見書中鑒定人設計的實驗方案違背本領域的公知常識，沒有模擬本專利實施例1方法A的降溫曲線。證據10為美國藥典U5P23 NF18, 1995年；證據11為美國藥典USP24 NF19, 2000年；證據12為Harry G. Brittain, X-ray Diffraction III: Pharmaceutical Applications of X一ray Powder Diffraction,Spectroscopy，第 16卷第7期，第14-16、 18頁，2001年7月。證據10和11通過美國藥典1995版到2000 版的變化說明衍射峰的相對強度對于晶型的鑒別并不重要，證據12解釋證據10和11 的美國藥典變化的原因。證據13為Dana W. Mayo等著，《Microscale Techniques for the Organic Laboratory》,132-133頁，John Wiley & Sons, 1991年；證據14為Avery Adrian Morton著，《Laboratory Technique in Organic Chemistry》,154-155頁，McGraw-Hill Book Company, 1938年；證據15為Ar-nold Weissberger編，《Technique of Organic Chemistry》,Volume III,Second Edition,Part I,Separation and Purification,395-397、 478-485和520-521頁，Interscience Publishers, 1956年。證據13-15證明了結晶過程通常是一個緩慢的過程，需要耐心和堅持；緩慢冷卻、加晶種和在結晶容器的內壁刮、擦都能誘發結晶，這些手段屬于制備結晶化合物的常規試驗技能。證據16為 PCT/US96/1 1368號國際申請的國際公開文本，公開號WO 97/03959，為本專利的國際公開文本。證據17為Stephen R. Byrn著， 《Solid一State Chemistry of Drugs》,169-171和 186-188頁，Academic Press, 1982年；證據 18為Stephen R. Byrn著，《Solid-State Chemistry of Drugs》,6-11頁，Academic Press, 1982年；證據19為Ralph R. Pfeiffer 等，Crystal Pseudopolymorphism of Cephalo- glycin and Cephalexin,Journal of Pharmaceu- tical Sciences，第59卷第12期，1809-18 14 頁，1970年12月。證據17-19說明本領域公知，存在被稱為“晶體假多形”（即通道水合物）的現象，其中的水含量可在一定范圍內變化而不導致該晶體的XPRD圖譜發生改變。證據20為Anthony R. West著，《Solid State Chemistry and its Applications), 166-167和178-179頁，John Wiley&Sons, 1984年，1990年9月重印，說明在本專利的優先權日之前，本領域技術人員就已經普遍了解XPRD衍射峰的相對強度對于晶型的判斷并不起任何關鍵作用。證據21為 George H. Stout等著，《X-ray structure Determination-A Practical Guide),Second Edition,74-75頁，John Wiley&Sons,1989 年，說明嘉林公司司法鑒定意見書的實驗設計不符合本領域的常識。證據22為呂揚等主編，《晶型藥物》,94-98和104- 106頁，人民衛生出版社，2009年10月，在該書中介紹了同一化合物的不同水合物晶體具有幾乎相同的XPRD圖譜的現象。證據23為周公度著，《晶體結構測定》,237-239頁，科學出版社，1981年1月，用于證明由于XPRD 的強度誤差變化太大，不能作為鑒定晶體結構的主要依據。
對上述沃尼爾・朗伯公司提交的證據，專利復審委員會對部分證據質證認為：證據11、12公開日晚于本專利申請日和最早優先權日，在判斷本申請是否公開充分時不應考慮。證據7、8是外籍人士的證人證言及其附件，證人沒有出庭接受質證，是單方委托進行的實驗，不能單獨作為定案的依據。對照本專利說明書，證據7、8的實驗充實了很多的技術細節，無法證明本領域技術人員可以在不使用晶種的情況下獲得結品。對證據9，認可真實性，但無法證明通道水不會影響結晶結構，反而可以證明結晶過程的影響因素眾多。對證據10-12, 認可真實性，但不能證明衍射峰強度對晶體結構的確認不重要。對證據13到15，認可真實性，但無法證明本領域技術人員通過簡單的刮和擦等步驟即可以在不使用晶種的情況下獲得晶體。證據16是本專利的國際公開文本，認可其真實性。
對上述沃尼爾・朗伯公司提交的證據，嘉林公司質證認為：對證據5的真實性認可；證據6為2001年版，在涉案專利申請日之后。證據5和6內容與木案沒有關聯性，無法證明本領域技術人員根據本專利說明書所述“冷卻”會自然理解為是受控冷卻。證據7-22不屬于行政訴訟法意義上的“新的證據”。證據7、8為證人證言和實驗報告，由于沒有出具報告日期，也沒有居民身份證復印件等證明證人身份的文件，更沒有證明其相關學術背景的證明文件，證人和實驗完成人沒有出庭接受質詢，Aptuit/ SSCI不具有中華人民共和國認可的司法鑒定資質，公證認證手續文件存在缺陷，對證據7和8的真實性不予認可。證據7關于 “同一晶型的衍射峰相對強度可以顯著不同”的推論是錯誤的。證據7關于“無定形固體在漿液中冷卻或保持于最終溫度的過程可以轉化為結晶固體”的推論是錯誤的。證據8的實驗A并非重復實施例1方法B，而是與實施例1方法B存在諸多不同。證據8的實驗B并非重復專利說明書第16頁第22-25行的無定形阿托伐他汀的工藝，而是與上述內容存在諸多不同。證據8的實驗C是基于不同溶劑體積的冷卻速率實驗，并不能證明實施例1方法A需要 10小時以上自然冷卻。證據8的實驗D是 1000L反應容器RV1O4的冷卻實驗，并不能證明實施例1方法A需要自然冷卻10小時以上。證據8的實驗E并非重復實施例1方法A，并且與實施例1方法A存在諸多不同。證據9、13-15并不能證明本領域技術人員不需要付出創造性勞動就可以獲得加熱攪拌時間以及冷卻條件這兩個對本專利的結晶過程非常重要的操作參數；也不能證明本領域技術人員不需要付出創造性勞動就可以獲得本專利的I型結晶阿托伐他汀的晶種。證據10-12僅僅表明美國藥典刪除了關于XPRD衍射峰的相對強度變化至多為20％的規定，并不能證明對于鑒別晶體種類不需要考慮XPRD衍射峰的相對強度。證據18復印件中并沒有顯示國家圖書館的館藏證明，不認可其真實性。證據 17、18、19提及的“晶體的假多形現象導致脫溶劑化物與溶劑化物具有相似的X射線粉末衍射圖”僅僅是針對特定化合物—頭孢氨芐、頭孢氨星而言得出的推論，該推論并不適用于阿托伐他汀鈣。證據20已經表明，X射線粉末衍射圖的衍射峰強度可以半定量地測量，只是最多允許有20％以內的變化。對于同一化合物的不同水合物晶體，這些衍射峰強度的變化是判斷待測樣品究竟屬于幾水合物晶體的重要依據，這也是申請人自己把衍射峰相對強度作為必要的技術特征記載在權利要求1中的原因。證據21并沒有清楚地描述普通尺寸的實驗室容器究竟是多大。通常的實驗室容器的體積從幾毫升到幾升都是有的。如果不限定具體尺寸，證據21的表述根本沒有參考價值。證據22是呂揚教授主編的書籍，其中存在這樣的描述：磷酸氯喹的一水合物和二水合物的理論粉末衍射圖譜相似。該描述針對的是特定的化合物―磷酸氯喹，不能適用于與磷酸氯喹的化學結構相差很大的阿托伐他汀鈣。證據23不滿足對證據真實性和關聯性的要求，請求不予采信。
對上述嘉林公司提交的司法鑒定意見書和證據1到6及沃尼爾・朗伯公司提交的天津大學實驗報告和證據5到23，本院綜合認證如下：
一、關于實驗性證據。專利法第二十六條第三款要求本領域技術人員在專利申請日之前就可以根據說明書充分公開的內容實現發明，而在申請日后補充的實驗性證據一般以事后驗證的方式來證明說明書達到了上述要求。本院認為，在專利申請日后提交的用于證明說明書充分公開的實驗性證據，如果可以證明以本領域技術人 員在申請日前的知識水平和認知能力，通過說明書公開的內容可以實現該發明，那么該實驗性證據應當予以考慮，不宜僅僅因為該證據是申請日后提交而不予接受。在考慮實驗性證據是否采納的時候應嚴格審查時間和主體兩個條件。首先，實驗性證據涉及的實驗條件、方法等在時間上應該是申請日或優先權日前本領域技術人員通過閱讀說明書直接得到或容易想到的；其次，在主體上，應立足于本領域技術人員的知識水平和認知能力。本案中，沃尼爾・朗伯公司和嘉林公司均提交了這方面的證據，其中天津大學實驗報告為沃尼爾・朗伯公司單方委托進行的實驗，在二審開庭時提交給法庭。為反駁該證據，嘉林公司在申請再審時單方委托北京國威知識產權司法鑒定中心出具司法鑒定書，對天津大學實驗報告的實驗條件和結果提出質疑。沃尼爾・朗伯公司在再審程序中又提交證據7 和8，進一步證明本領域技術人員根據本專利說明書公開的內容可以實現本發明。對于上述幾份證據能否證明根據本專利說明書公開的內容可以或不可以制備出本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物，本院具體分析如下：
首先，關于天津大學實驗報告和司法鑒定意見書，雙方爭議在于實驗條件和方法是否與專利文件相符，主要涉及加熱時間和冷卻方式。關于加熱時間，本專利實施例1方法A在加人晶種之后，記載為“將混合物在51-57℃下加熱至少10分鐘，再冷卻到15-40℃”。天津大學實驗報告實驗 1相應的加熱時間為“17小時”，實驗2為在 52-57℃“攪拌過夜”；司法鑒定意見書鑒定事項中加熱時間為15分鐘-60分鐘。天津大學實驗報告中實驗1選擇加熱17小時，已經遠遠超出了本專利說明書中加熱至少 10分鐘的數量級；實驗2為攪拌過夜，首先時間不確定，其次按照一般理解，過夜也應該至少為8小時，同樣和本專利說明書記載的加熱至少10分鐘相距甚遠。沃尼爾・朗伯公司對此的解釋主要是：由于實驗規模的不同，本專利說明書方法A屬于大規模的工業方法，反應物超過1300升，雖然只是加熱至少十分鐘，但本領域技術人員會想到，在停止加熱后進行自然冷卻時，溫度下降會非常緩慢，反應體系將在40℃以上維持相當長的時間；本專利說明書中存在晶化步驟優選在升溫下進行的教導。基于以上信息，本領域技術人員會想到使反應物在較高的溫度下保持較長的時間，以便更好地完成結晶。對此，本院認為，確實實驗規模的不同可能會影響到降溫速度，基于本專利說明書的教導，本領域技術人員也會想到升溫有助于完成結晶，但從說明書中的大規模縮小到實驗室規模后，要延長加熱多長時間才能得到本專利請求保護的 I型結晶阿托伐他汀水合物，并不是本領域技術人員在本專利優先權日之前從說明書中容易想到的。關于冷卻方式的問題，本專利說明書中只是說冷卻到15-40℃，天津大學實驗報告中從53℃左右冷卻到室溫是 10個小時，顯然該過程是受控冷卻，司法鑒定意見書中采用自然冷卻法降溫，理由是本專利說明書對于冷卻沒有特別指明，本領域技術人員默認為是自然冷卻。沃尼爾・朗伯公司認為根據本領域教科書的記載，結晶工藝中為了得到顆粒度好的晶體，通常不會選擇自然冷卻，而是要受控冷卻。對此，本院認為，根據沃尼爾・朗伯公司提供的證據5、9、13、15和21，可以證明為了更好地獲得結晶，冷卻應該是受控的，但具體針對于I型結晶阿托伐他汀如何具體控制降溫速度，冷卻到室溫需要多長時間才能制備出I型結晶阿托伐他汀水合物，并不是本領域技術人員在本專利優先權日之前從說明書中容易想到的。而且，上述加熱和冷卻時間均涉及到從本專利說明書中的大規模縮小到實驗室規模后如何具體確定實驗條件的問題，這也從側面證明結晶需要受到多種因素的影響，規模大小的變化也會導致結晶條件的相應變化，從大規模縮小到實驗室規模無疑進一步加大了本領域技術人員從本專利說明書中獲取實驗信息以選擇具體實驗條件的難度，從本案現有證據看仍不足以證明天津大學實驗報告中選擇的加熱和冷卻時間是本領域技術人員在本專利優先權日之前從說明書中容易想到的。此外，天津大學實驗報告的實驗1是加晶種的方案，本專利說明書并沒有披露晶種的來源和獲得方法，本領域技術人員據此無法制備得到權利要求所保護的產品。綜上，天津大學實驗報告不能用于證明本領域技術人員根據本專利說明書公開的內容是否可以實現本發明，本院對該證據不予采納。鑒于此，雙方的另一個焦點問題，即天津大學實驗報告實驗2部分是否獲得了符合本專利權利要求所限定的1 型結晶阿托伐他汀三水合物及與此相關的沃尼爾・朗伯公司提交的證據10-12、20和 23，本院不再予以評述。
其次，對于沃尼爾・朗伯公司提交的證據7和8。證據7為專家證言，證據8為實驗完成人證言和實驗報告，兩者共同用于證明本領域技術人員根據本專利說明書公開的內容可以實現本發明。本院認為，首先，證據7、8中出具證言的專家和實驗完成人為外國人，證據8中實驗報告為在國外進行的實驗，此兩份證據都需要履行相應的公證認證手續。而沃尼爾・朗伯公司提交的公證認證文件并沒有對專家和實驗完成人的資質和實驗的過程進行公證認證，而證人資質和實驗過程的真實性、合法性直接決定著實驗結論能否被采納。其次，證據7 為本領域專家的證言，不能證明本領域技術人員的認知；證據8的相關實驗中有些具體的實驗條件和細節在本專利說明書中并不存在，沃尼爾・朗伯公司并沒有充分的證據證明本領域技術人員在本專利優先權日之前運用其當時的知識能力和水平根據說明書公開的內容就可以實現本發明，制備得到權利要求保護的產品。綜上，本院對沃尼爾・朗伯公司提交的證據7和8不予采納。
二、關于公知常識性證據。除了上述實驗性證據之外，各方當事人提交的其他證據為公知常識性證據，對于可以證明本專利優先權日之前本領域公知常識的證據，本院予以考慮。關于嘉林公司提交的證據1到6，均為公知常識性證據。其中證據1到3公開日期在本專利優先權日之后，不能用于證明本專利優先權日之前的公知常識，因此對證據1到3本院不予采納。對于證據4到6，由于沃尼爾・朗伯公司認可，其他當事人也沒有不同意見，本院對證據4 到6予以采納，其可以證明本專利I型結晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質應為結晶水，不是吸附水。對于沃尼爾・朗伯公司提交的有關公知常識證據。其中證據5、9、13、21，本院在前一部分論述冷卻方式時已經予以考慮。證據6為2001年版，在本專利優先權日之后，本院不予采納。證據10 到12、 20和23涉及天津大學實驗報告實驗 2部分是否獲得了符合本專利權利要求所限定的I型結晶阿托伐他汀三水合物，本院不再評述。證據l4、15無法證明本領域技術人員通過簡單的刮和擦等步驟即可以在不使用晶種的情況下獲得晶體，本院不予采納。證據16為本專利國際公開文本，本院予以確認。證據17到19和22用于證明本領域公知，存在被稱為“晶體假多形”（即通道水合物）的現象，其中的水含量可在一定范圍內變化而不導致該晶體的XPRD圖譜發生改變。本院認為，證據17-19和22 并不能證明本專利要求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物存在“晶體假多形”現象， 本案中也沒有證據證明阿托伐他汀水合物中的水是通道水，本領域技術人員根據本專利說明書公開的內容，結合證據17到19 和22，仍然無法確認含有1到8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物具有完全相同的 XPRD，故本院對證據17到19和22不予采納。
本院審理查明，一、二審法院查明的事實屬實，本院予以確認。本院另查明：本專利說明書第2頁有如下表述：“鈣鹽是希望的，因為它能使阿托伐他汀很容易配制成如口服用的片劑、膠囊、錠劑、粉劑等。此外，仍有需要制備純的和結晶形式的阿托伐他汀，以便能制備滿足嚴格的藥物要求和規格的配方。此外，生產阿托伐他汀的方法需要是一種適合于大規模生產的方法。另外，希望產物為易于過濾和干燥的形式。最后，在經濟上希望產品是長期穩定的，從而不需要特殊的貯存條件。在上述美國專利中的方法公開了無定形阿托伐他汀，它不適合大規模生產中的過濾和干燥，還必須使它免受熱、光、氧和水汽的作用。……I型阿托伐他汀由比以前的無定形產品更小的顆粒和更均勻的粒度分布的阿托伐他汀組成，它具有更有利過濾和干燥的特性。此外，I型阿托伐他汀比無定形產品更純和更穩定。”
本院認為，本案的爭議焦點問題是：關于確定發明所要解決的技術問題與專利法第二十六條第三款的判斷之間的關系；關于本專利是否符合專利法第二十六條第三款規定的問題。
一、關于確定發明所要解決的技術問題與專利法第二十六條第三款的判斷之間的關系
本專利優先權日為1995年7月17日，因此，本案應適用1992年修正的專利法，該法第二十六條第三款規定：“說明書應當對發明或者實用新型作出清楚、完整的說明，以所屬技術領域的技術人員能夠實現為準。”根據該條規定，“作出清楚、完整的說明”和“能夠實現”的對象是發明或實用新型，因此應該首先明確發明或實用新型是什么，然后看說明書是否對該發明或實用新型作出了清楚、完整的說明，所屬技術領域的技術人員根據說明書的內容是否能夠實現該發明或實用新型。根據本專利授權公告的權利要求書的內容，本專利請求保護的主題是“含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物”。本領域技術人員可以理解，對于以某種形式的水合物作為發明主題的化學產品發明而言，其中的水含量應當是該產品發明的組成部分和結構特征。具體而言，本專利權利要求1到3對本發明從兩方面進行了限定：一是組成，即含1-8 摩爾水（優選3摩爾）的I型結晶阿托伐他汀水合物；二是從微觀結構而言，該水合物具有權利要求所定義的XPRD和13CNMR數據。本專利說明書應對上述權利要求所限定的發明內容進行清楚、完整的說明，以本領域技術人員根據說明書公開的內容能夠實現為準。而“能夠實現”，參照審查指南的規定，是指本領域技術人員根據說明書公開的內容，能夠實現發明的技術方案，解決其技術問題，并且產生預期的技術效果。也就是說，必須是能夠實現技術方案，解決技術問題，產生預期效果三者同時滿足，才符合專利法第二十六條第三款的規定。可見，在判斷是否符合專利法第二十六條第三款的規定時，需要考慮發明解決的技術問題，如果說明書給出了技術手段，但本領域技術人員采用該手段不能解決發明所要解決的技術問題，同樣不符合專利法第二十六條第三款的規定。但需要考慮發明解決的技術問題不意味著首先且必須考慮發明解決的技術問題，如果一個發明的技術方案本身都無法實現，顯然已經不符合專利法第二十六條第三款的規定，這時候再考慮發明要解決的技術問題已經沒有實際意義。因此，技術方案的再現和是否解決了技術問題、產生了技術效果的評價之間，存在著先后順序上的邏輯關系，應首先確認本領域技術人員根據說明書公開的內容是否能夠實現該技術方案，然后再確認是否解決了技術問題、產生了技術效果，在不對技術方案本身是否可以實現作出確認的前提下，其與現有技術相比是否能夠解決相應的技術問題，并實現有益的技術效果均無從談起。本案中，二審法院實際并沒有考慮木專利權利要求限定的技術方案的可實現性，而是首先考慮發明要解決的技術問題，進而考慮與要解決的技術問題相關的化學物理性能參數，該審理思路不當，本院予以糾正。
二、關于本專利是否符合專利法第二十六條第三款規定的問題
本發明涉及I型結晶阿托伐他汀及其水合物，為典型的化學領域產品發明，而化學領域發明專利相比于其他領域有一些特殊性，化學領域屬于實驗性科學領域，影響發明結果的因素是多方面、相互交叉且錯綜復雜的。比如在多數情況下，化學領域發明能否實施往往難以預測，需要加以驗證才能夠確認，還有的化學產品發明需要借助一些定性或者定量的數據和譜圖才能夠清楚地確認。由于化學領域發明專利的這些特性，化學產品發明的專利說明書中應當記載化學產品的確認、制備和用途。具體而言，當發明是一種化合物時，說明書中應當說明該化合物的化學結構及與發明要解決的技術問題相關的化學、物理性能參數，使本領域技術人員能確認該化合物。同時，說明書中還應當至少公開一種制備方法，使本領域技術人員能夠實施。本專利權利要求是通過描述產品的組成，即含1-8摩爾（優選3摩爾）水的I型結晶阿托伐他汀水合物，以及產品的微觀結構，即該水合物具有權利要求所定義的XPRD和 13CNMR數據，這兩方面內容對請求保護的I 型結晶阿托伐他汀水合物進行了限定。各方當事人爭議在于：一是含有不同摩爾水的同一化合物的水合物，其XPRD是否相同。二是根據本專利說明書公開的內容是否能夠確認并制備得到所述含1-8摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物。本院逐一分析如下：
1．關于含有不同摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物，其XPRD是否相同的問題。沃尼爾・朗伯公司主張本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物中水的性質為通道水，在特定的1-8摩爾范圍內變化，不會對XPRD產生影響。對此，本院認為，現有證據表明本領域對于某種物質的水合物中的水到底會不會占位，水的存在或含水量的多寡是否會影響到其XPRD并不存在統一的教導，沃尼爾・朗伯公司應對其上述主張提供證據予以證明。本專利說明書中僅是聲稱本專利中無水形式和水合形式是等價的，但I型結晶阿托伐他汀水合物中的水到底屬于“水不占位，不影響晶體的XPRD”的物質，還是屬于“水會占位，會影響晶體的XPRD”的物質，沃尼爾・朗伯公司并沒有證據證明。退一步而言，即使如沃尼爾・朗伯公司主張的通道水在水合物中不占位，不影響晶體的XPRD，沃尼爾・朗伯公司也沒有證據證明本專利權利要求所限定的I型結晶阿托伐他汀水合物中的水屬于通道水。在此前提下，本領域技術人員并不能從本專利說明書中確認含有不同摩爾水的I型結晶阿托伐他汀水合物具有相同的XPRD。關于這一問題的性質是否屬于專利法第二十六條第三款的問題，本院認為，專利法第二十六條第三款是對說明書提出的要求，說明書要對發明作出清楚、完整的說明，使本領域技術人員可以 實現。本發明限定了含有1到8摩爾水的 I型結品阿托伐他汀水合物具有相同的 XPRD，本專利說明書中對此應該充分公開，使本領域技術人員可以確認。故這一問題屬于專利法第二十六條第三款的適用范圍。
2．關于化學產品的確認。本專利請求保護的是I型結晶阿托伐他汀水合物，本專利說明書已經公開了該水合物的XPRD和 13CNMR數據，各方當事人的主要爭議在于該水合物中水含量的確認應該如何理解。對此，本院認為，首先，化學產品的確認是指本領域技術人員應能夠根據說明書中公開的內容清楚地確認權利要求所保護的化學產品。本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物中的水含量是該產品發明的組成部分和結構特征，說明書中應該有定性或者定量的數據使本領域技術人員相信本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物中確實含有1到8摩爾水，優選3摩爾水。也就是說含水量的確認作為證明本專利產品實際存在狀態的證據，屬于本專利產品確認中必不可少的重要內容。沃尼爾・朗伯公司認可本專利說明書中未測定得到的I型結晶阿托伐他汀含有多少水，也認可通過本專利說明書公開的圖譜本身不能確定對應的化合物中水的含量，在說明書僅有聲稱性結論的情況下，本領域技術人員無法確認本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物確實含有1到8摩爾水，優選3摩爾水。其次，根據上述嘉林公司提交的證據4和6中對結晶水和水合物的定義，本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物中所含水的性質應為結晶水，不是吸附水。但結晶水中還包括了通道水和進人晶格的占位水等，這些不同存在形式的水與晶體結合的緊密程度是不同的，直接決定著這些水分子在晶體中存在的穩定性。根據本院查明的本專利說明書的相關記載，滿足嚴格藥物要求和規格、具有更好的存儲穩定性同樣屬于本發明必須要解決的技術問題，而水合物中含水量和水的存在形式直接影響到上述技術問題的解決。目前沒有證據證明本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物中水的具體存在形式，本領域技術人員根據本專利說明書的內容無法確認本專利請求保護的I 型結晶阿托伐他汀水合物是否可以解決上述技術問題。綜上，水含量的確認對于確認本專利產品而言是必不可少的，與本發明要解決的技術問題也密切相關，由于本專利說明書并未對此進行清楚和完整的說明，故不符合專利法第二十六條第三款的規定。
3．關于化學產品的制備。由于本專利說明書中沒有對本專利請求保護的I型結晶阿托伐他汀水合物中的水進行清楚、完整的說明，本領域技術人員無論是根據本專利說明書中的一般性記載，還是根據其中具體的實施例，均無法確信可以受控地制備得到本專利請求保護的含1-8摩爾水（優選3摩爾）的I型結晶阿托伐他汀水合物。從化學產品制備的角度，本專利說明書亦不符合專利法第二十六條第三款的規定。
沃尼爾・朗伯公司在二審中提交天津大學實驗報告和在再審中提交證據7、8均用于證明本領域技術人員根據本專利說明書公開的內容能夠制備得到本專利請求保護的產品。但如上所述，本專利說明書沒有對I型結晶阿托伐他汀水合物中的水進行清楚、完整的說明，說明書從根本上已經不符合專利法第二十六條第三款的規定，即使沃尼爾・朗伯公司提交的上述實驗性證據中最終得到的產品經測量確實為I型結晶阿托伐他汀三水合物，也不能改變本專利不符合專利法第二十六條第三款的規定的客觀事實。換言之，對于化學產品發明，說明書中沒有記載化學產品的確認的，不屬于已達到清楚、完整說明的要求，不符合專利法第二十六條第三款的規定。上述實驗性證據只能證明化學產品能否制備得到，不能用于證明化學產品的確認，沃尼爾・朗伯公司在二審中提交的大津大學實驗報告和在再審中提交的證據7、8，在這個意義上也應該不予以采納。
綜上，本專利說明書不符合專利法第二十六條第三款的規定，二審判決撤銷專利復審委員會第13582號決定，適用法律錯誤，依法應予撤銷。依據《中華人民共和國行政訴訟法》第五十四條第（一）項、第六十一條第（二）項和最高人民法院《關于執行＜中華人民共和國行政訴訟法＞若干問題的解釋》第七十六條第一款、第七十八條之規定，判決如下：
一、撤銷中華人民共和國北京市高級人民法院（2010)高行終字第1489號行政判決。
二、維持中華人民共和國北京市第一中級人民法院（2009)一中知行初字第2710 號行政判決。
本案一審案件受理費和二審案件受理費各100元，均由沃尼爾・朗伯有限責任公司負擔。
本判決為終審判決。
審 判 長 周 翔
代理審判員 羅 霞
代理審判員 周云川
二O一五年四月十六日
書 記 員 張 博
發布時間：2017/5/25 17:03:20[ 打印本頁 ]
